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Ob gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel unbedenklich sind, darüber wird kontrovers diskutiert. Trotz Ablagerungen im Gehirn gibt es keinen Hinweis auf negative Folgen. Ärzten wird dennoch empfohlen, mit möglichst niedrigen Dosen zu arbeiten.

Seit Anfang des Jahres häufen sich selbst in Laienmedien Berichte zu Gadolinium-Präparaten. „MRT-Kontrastmittel kann sich im Gehirn ablagern“, schrieb T-Online. Deutlich zugespitzt wurde daraus in einem Gesundheitsportal: „Ärzte warnen – Vorsicht MRT!“. Bald darauf folgte die Kehrtwende. Das Deutsche Ärzteblatt konstatierte: „Gadolinium: FDA findet keine Hirnschäden durch MRT-Kontrastmittel.“ Zulassungsbehörden reagieren auf die schlechte Datenlage ganz unterschiedlich. Während die US Food and Drug Administration (FDA) Ärzten bis heute zum maßvollen Gebrauch rät, hat die Europäische Arzneimittelagentur EMA ein Bewertungsverfahren initiert. In Kürze rechnen Experten bei mehreren Kontrastmitteln mit der Rücknahme von Zulassungen.

Das beliebte Kontrastmittel

Zum Hintergrund: In der Magnetresonanztomographie macht man sich die Kernspins von Wasserstoffatomen zu Nutze, die normalerweise ungeordnet in alle Richtungen zeigen. Das Anlegen eines starken Magnetfelds ermöglicht eine kurzzeitige gleiche Ausrichtung. Nach dem Magnetimpuls kehren die Spins in ihre Augangsposition zurück. Die bei dieser sogenannten Relaxation freiwerdende Energie, wird von Scannern erfasst und zu einem Bild weiterverarbeitet. Wasserstoffarmes Gewebe wie beispielsweise Knochen erscheint auf den Bildern dunkel, wasserstoffreiches wie Fett hingegen hell.

Um den Kontrast zwischen ähnlichen Strukturen besser darzustellen, wird häufig Gadolinium eingesetzt. Es ist mit sieben ungepaarten Elektronen eine der stärksten paramagnetischen Substanzen. Es führt zu einer schnelleren Relaxation der umgebenden Wasserstoffatome und somit zu einer helleren, signalreicheren Darstellung. Aufgrund ihrer Toxizität kommen Gadoliniumionen nur als Komplexe zur Anwendung. Ob diese, aus chemischer Sicht, stabilen Verbindungen toxikologisch von Relevanz sind, daran scheiden sich seit Jahren die Geister.

Seltsame Signale

Bereits im Jahr 2014 veröffentlichte der Japaner Tomonori Kanda Hinweise aus der klinischen Praxis. Sie werteten T1-gewichtete MRT von 19 Patienten aus, die zuvor sechs oder mehr Kontrastmittelgaben erhalten hatten. Als Kontrolle dienten Aufnahme von 16 Patienten ohne Exposition. Im Vergleich zeigte sich eine Assoziation zwischen Hyperintensitäten im MRT und früheren Gadolinium-Gaben. Zur Kausalität oder zur klinischen Relevanz können die Autoren aber keine Angaben machen. Die Ablagerungen, die im MRT als Hyperintensitäten zu erkennen sind, waren unter anderem im Globus pallidus nachweisbar. Bei zwei weiteren Fachartikeln in 2015 und 2016 kamen die Wissenschaftler zu ähnlichen Assoziationen.

Schäden im Bereich des Globus pallidus könnten theoretisch mit Parkinson-ähnlichen Symptomen einhergehen, schreibt Blayne Welk von der Western University in London, Kanada. Mitte 2016 veröffentlichte er epidemiologische Daten. Er rekrutierte 246.557 Patienten, die mindestens eine MRT-Untersuchung erhalten hatten. Um einen möglichen Bias zu vermeiden, schloss er Personen mit Bildgebung des Gehirns oder des Rückenmarks von der Studie aus. 99.739 Teilnehmer erhielten mindestens einmal Gadolinium als Kontrastmittel. Besonders häufig wurde das Abdomen untersucht. In dieser Gruppe entwickelten 1,16 Prozent Parkinson-ähnliche Symptome (Vergleich: 1,17 Prozent). Der Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Keinerlei Hinweise auf negative Folgen

Experten sind skeptisch. „Die bisherigen Publikationen beschreiben zwar entsprechende Signalveränderungen, doch ein Krankheitsbild oder irgendwelche Symptome gehen damit bisher nicht einher“, sagt Professor Dr. Dierk Vorwerk, stellvertretender Präsident der Deutschen Röntgengesellschaft (DRG). „Deshalb wurden auch von der FDA keine Änderungen an der Packungsbeilage von gadoliniumhaltigen MR-Kontrastmitteln vorgenommen.“

Kollegen teilen diese Ansicht. „Gadolinium lagert sich in einigen Geweben ab und verbleibt dort eventuell dauerhaft“, kommentiert der Radiologe Dr. Dirk Klee von der Universitätsklinik Düsseldorf. „Es gibt bisher keinerlei Hinweis darauf, dass die Ablagerung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel im Nervengewebe irgendwelche negativen klinischen Konsequenzen für die Betroffenen nach sich zieht. Dennoch können wir das auch nicht mit absoluter Sicherheit ausschließen“.

Klees Doktorandin Christin Rademacher hatte in Aufnahmen von 24 Kindern, die mindestens neun Mal eine Kopf-MRT mit makrozyklischem gadoliniumhaltigem Kontrastmittel erhalten hatten, ebenfalls keine Hinweise gefunden.

Risikopatienten erkennen

Gadolinium-Präparate werden auch mit nephrogenen systemischen Fibrosen (NSF) in Verbindung gebracht. NFS treten nur bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion auf. Es kommt zur krankhaften Vermehrung von Bindegewebe: eine schwerwiegende, aber extrem seltene Reaktion.

„Die kontrastverstärkte MRT stellt trotz des NSF-Risikos ein sicheres diagnostisches Verfahren dar, das auch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sicher eingesetzt werden kann und nicht durch kontrastverstärkte CT ersetzt werden soll“, schreibt das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Ärzte könnten das Risiko „vielleicht gänzlich vermeiden“, falls sie einige Empfehlungen befolgen. Dazu gehört, Risikopatienten zu identifizieren, mit möglichst niedrigen Dosen zu arbeiten, lineare Gadoliniumpräparate zu vermeiden und Untersuchungen auf das erforderliche Maß zu beschränken. In der EU sind keine weiteren NSF-Fälle bekannt geworden, seit alle Länder Anfang 2007 Maßnahmen zur Risikominimierung getroffen haben.

Behörden am Drücker

Trotz der unklaren Datenlage machte die Europäische Kommission erstaunlich schnell Nägel mit Köpfen. Sie beauftragte das Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee (PRAC) an der europäischen Arzneimittelagentur EMA, ein Risikobewertungsverfahren durchzuführen. Wissenschaftlern zufolge hätten Präparate mit linearer Struktur das größte Risiko. Dazu zählen Gadobensäure, Gadodiamid, Gadopentetat-Dimeglumin und Gadoversetamid. Laut PRAC solle die Marktzulassung „vorsorglich“ zurückgezogen werden. Makrozyklische Kontrastmittel, die als wesentlich stabiler gelten, sind nicht betroffen.

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Beispiel eines linear gebauten Gadolinium-Kontrastmittels: Gadopentetat-Dimeglumin © NEUROtiker, Wikipedia / CC0
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Beispiel eines komplex gebauten Gadolinium-Kontrastmittels: Gadobutrol © Anypodetos, Wikipedia / CC0

Ende Juli hat die EMA entsprechende Empfehlungen aufgegriffen:

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© BfArm

Gadoxetsäure darf weiterhin als lineares leberspezifisches Kontrastmittel in der vorhandenen Zulassung angewendet werden. Künftig darf Gadobensäure als linear gebautes Kontrastmittel nur noch für Leber-Scans verwendet werden. Eine Ausnahme gilt ebenfalls für intraartikuläre Anwendungen von Gadopentetsäure aufgrund der geringen Menge. Alle anderen intravenösen Produkte mit linearer Molekülgeometrie, sollen bald vom Markt genommen werden.

Im nächsten Schritt muss die Europäische Kommission noch einen sogenannten Durchführungsbeschluss verabschieden, der in allen Mitgliedstaaten anwendbar ist. Viele Präparate wurden nicht zentral, sondern regional zugelassen. Die Entscheidung betrifft makrozyklische Gadoliniumkomplexe wie Gadobutrol, Gadotersäure und Gadoteridol nicht. Falls es Herstellern gelingt, Bedenken der EMA auszuräumen, erhalten sie ihre Zulassung wieder zurück.

Nur bei diagnostischem Mehrwert

Bis zur endgültigen Entscheidung vergeht aber noch Zeit. Kollegen sollten aber schon jetzt einige Ratschläge beherzigen. „Wir empfehlen dem Patienten nur dann Kontrastmittel, wenn sich für ihn daraus ein diagnostischer Mehrwert ergibt“, sagt Professor Dr. Henrik Michaely. Er ist Mitglied der Arbeitsgruppe MR-Kontrastmittel der DRG und arbeitet am MVZ Radiologie Karlsruhe. „Beispiele wären die Suche nach aktiven Herden einer MS, die Charakterisierung von Leberherden oder die MRA der Nierenarterien.“

Michaely weiter: „Die Wünsche der Zuweiser ziehen wir bei unseren Überlegungen in Betracht. Da wir aber für die Indikationsstellung und letztendlich dem Patienten gegenüber und gegebenenfalls auch vor Gericht für die bestmögliche Durchführung nach gegenwärtiger Wissenslage verantwortlich sind, entscheiden wir zusammen mit dem Patienten über die Gabe von Kontrastmitteln.“

Wo steht die Forschung?

Als Fazit bleibt, dass Gadolinium in Form komplex gebauter Kontrastmittel nicht über Nacht verschwinden wird. Mittelfristig hoffen Forscher, toxische Metalle durch harmlosere Substanzen zu ersetzen.

Dazu eine aktuelle Veröffentlichung: Daniel Paech vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) ging von der bekannten Beobachtung aus, dass stoffwechselaktives Tumorgewebe größere Mengen an Zuckern aufnimmt. Zusammen mit Kollegen zeigte er, dass sich im Hochfeld-Tomographen nach der Injektion von Glucose zu Konzentrationsänderungen im Gehirn kommt. Hier überträgt sich das Signal von Protonen des Zuckers auf Protonen des Wassers. Zuvor konnte der theoretisch bekannte Magnetisierungstransfer-Effekt bei Glucose nicht nachgewiesen werden. Er ist proportional zur Zuckerkonzentration und hilft, biologische Strukturen abzugrenzen.

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Hirntumor bei der konventionellen, kontrastmittelverstärkten MRT (A) und bei der Glukose-MRT-Bildgebung (D) © Paech / DKFZ

Paech und Kollegen weisen nach, dass sich langfristig Alternativen zu Schwermetallen als Kontrastmittel abzeichnen. Zucker müssen ihre Praxistauglichkeit aber noch unter Beweis stellen.