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Eine Untersuchung von Transparency International zeigt: Phase-IV-Studien zur Beobachtung eines Medikaments sind meistens nicht wissenschaftlich motiviert, sondern dienen dem Marketing. Alle Beteiligten verdienen, der Patient weiß von nichts.

„Zur Anfangszeit meiner Niederlassung als Hausarzt habe ich einmal bei einer Anwendungsbeobachtung mitgemacht“, sagt Stefan Thiel, der seit mehr als 20 Jahren eine Praxis in Pirna bei Dresden hat. „Das Mittel hieß Nexium®, ein Magensäureblocker. Es war ein Nachahmerpräparat.“ Die etablierten Mittel habe es schon gegeben, dieses sollte n un neu in den Markt eingeführt werden, sagt er: „Soweit ich mich erinnere, gab es damals 50 Mark pro Anwendung beziehungsweise ausgefülltem Zettel mit drei oder fünf Kreuzen, die man setzen musste.“

Damals habe er noch Pharmavertreter empfangen und einer von ihnen habe ihm das Angebot gemacht. Er habe dann ungefähr 15 Patienten mit dem Medikament behandelt und schnell gemerkt, dass er wegen des Geldes nicht mehr das Standardpräparat benutzt habe, sondern eben das neue. „Schon 50 Mark waren genug Stimulation, um dieses Mittel zu verschreiben. Als ich das merkte, habe ich die Teilnahme an der Studie sofort beendet. Es hat mich beeindruckt, dass man sofort beeinflusst wird, sobald man an einer solchen Studie teilnimmt.“



Thiel hatte an einer Phase-IV-Studie teilgenommen, die letzte Prüfung, die ein Medikament durchläuft. Nachdem es erst an Tieren, dann an Menschen und schließlich an größeren Patientengruppen getestet und zugelassen wird, prüfen die Hersteller so, wie sich ein Arzneimittel im Alltag bewährt, ob es sicher ist oder ob und in welcher Form Nebenwirkungen auftreten. Diese Studien sind also integraler Bestandteil für die Sicherheit von Patienten – oder sollten es wenigstens sein.

„Anwendungsbeobachtungen oder sogenannte ‚Post-Marketing-Studien‘ sind reine Marketing-Instrumente und genügen den wissenschaftlichen Anforderungen nicht“, sagt Angela Spelsberg, Ärztin, Epidemiologin und Leiterin der Arbeitsgruppe Gesundheit bei Transparency International (TI) Deutschland. Dieses Ergebnis wurde in einer im Januar im BMJ erschienenen Studie vorgestellt. Vergangene Woche hat es dazu ein Symposium in Berlin gegeben.

Zwei Jahre Streit um Akteneinsicht

„Unserer Studie liegen die Daten von 558 Phase-IV-Studien mit 600 Patienten im Median zugrunde. Allerdings hatten wir keinen Zugriff auf die Studien selbst, sondern nur die im Arzneimittelgesetz nach §67 zu entrichtenden Meldungen solcher Anwendungsbeobachtungen an die drei Institutionen Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), GKV-Spitzenverband (GKV-SV) und Bundesinstitut für Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)“, erklärt Spelsberg. KBV und BfArM hätten sich unter Berufung auf Betriebsgeheimnisse und den großen Arbeitsaufwand geweigert, die Anfrage zu beantworten. Doch TI habe vor Gericht nicht nur Aktenauskunft, sondern Akteneinsicht über deren Meldungen aus den Jahren 2008 bis 2010 erstritten, erklärt die Epidemiologin: „So bekamen wir die vollständigen Unterlagen inklusive Studienpläne und Verträge, die wir für die Veröffentlichung unserer Studie zugrunde legen konnten.“

Es habe sich gezeigt, dass die untersuchten Anwendungsbeobachtungen nicht den Sinn und Zweck des Arzneimittelgesetzes erfüllen können, sagt Spelsberg. „Sowohl von ihrer methodischen Planung, als auch durch die Art und Weise, wie sie durchgeführt und nicht veröffentlicht werden, sind sie nicht dazu angezeigt, Erkenntnisse über Medikamente zu gewinnen und damit die Arzneimittelsicherheit zu erhöhen.“ TI sehe dringenden Handlungsbedarf: „Wir haben schon 2012 die Berliner Erklärung aufgesetzt, die mehr als 3.000 Wissenschaftler, Ärzte und andere Fachleute unterschrieben haben. Darin fordern wir, dass Daten von klinischen Studien offen gelegt werden müssen für eine unabhängige wissenschaftliche Überprüfung. Dies gilt sowohl für Phase-III- als auch für Phase-IV-Studien.“

Keine Daten, keine Berichte

 

Als Beispiel führt Spelsberg einen in der TI-Veröffentlichung nachzulesenden Schriftwechsel mit der Firma Böhringer-Ingelheim (BI) über Ergebnisse zu zwei von BI durchgeführten Postauthorisation Safety Studies (PASS) zum Gerinnungshemmer Dabigatran. „Bei einer solchen Studie muss der Hersteller unter anderem über Daten zu Nebenwirkungen in dieser Studie berichten und es müssen regelmäßige Berichte über die Studie erstellt werden“, so Spelsberg.

„Wir haben aber über eine der Studien (PASS 1160.84) keine solchen Daten oder zusammenfassende Berichte gefunden, obwohl sie hinterlegt hätten werden müssen, zum Beispiel in der Datenbank Clinical-Trials. Dies ist ein öffentliches Studienregister für Phase III- und Phase IV-Studien, eingerichtet von der National Library of Medicine (NLM) in den USA.“

Die dort aufgeführten Studien werden von Studiensponsoren und Forschern publiziert, die dafür verantwortlich sind, dass die Studien alle geltenden Gesetze und Vorschriften befolgen. Mitarbeiter der NLM überprüfen die wissenschaftliche Gültigkeit oder Relevanz der übermittelten Informationen nur durch eine eingeschränkte Qualitätskontrolle, die nicht über offensichtliche Fehler, Mängel oder Inkonsistenzen hinausgeht.

„BI bestritt die Vorwürfe und belegte dies mit zwei Veröffentlichungen aus dem Jahr 2016“, so Spelsberg: „Doch wir konnten detailliert nachweisen, dass es Diskrepanzen gab zwischen den Veröffentlichungen und dem, was BI der Behörde gemeldet und in der Clinical-Trials-Datenbank protokolliert hatte. Die Angaben widersprechen dem Studienplan und den Veröffentlichungen.

Zudem sind Studienprotokolle verändert worden. Also ein wildes Durcheinander, methodisch nicht akzeptabel.“ Es könne nicht sein, dass hier die wissenschaftliche Überprüfung und damit die Öffentlichkeit weiterhin ausgeschlossen bleibe, so die Epidemiologin. „Das Heilmittel gegen diese Willkür sei Transparenz. Der Zugang zu den echten Studiendokumenten und auch zu den Patientendaten, natürlich hinreichend anonymisiert. Das ist heute bei den technischen Möglichkeiten kein Problem.“

Aufdecken von Nebenwirkungen verschleiert

Die Phase-IV-Studien sind ein wichtiger Bestandteil der Pharmakovigilianz, sagt Spelsberg. Wenn sie so weitergeführt würden wie jetzt, dann sei die Patientensicherheit in größter Gefahr, denn Phase-IV-Studien würden immer mehr an Bedeutung gewinnen. Ihre Rolle wachse durch die immer häufigeren beschleunigten Zulassungsverfahren, insbesondere für Orphan-Arzneimittel zur Behandlung seltener Krankheiten. „Durch diese Studien wird das Aufdecken von Nebenwirkungen verschleiert“, so Spelsberg. „Ärzte werden dazu gebracht, Nebenwirkungen nicht den Behörden zu melden, sondern nur dem Sponsor. Stattdessen unterzeichnen sie Geheimhaltungsverträge und bekommen dafür ein Honorar. Dies widerspricht dem ärztlichen Berufsrecht.“

Spelsberg und ihre Kollegen konnten die einzelnen Honorar-Überweisungen an die Ärzte nicht sehen, sondern nur das, was bei den Studienmeldungen als Honorar angegeben worden war. „Es gibt eine hohe Schwankungsbreite. Wenn wir in die Verträge genau hineingeschaut haben, dann ist zum Teil das, was als Honorar pro Patient angegeben wurde, irreführend, denn manchmal kam bei jedem Patientenbesuch das Honorar zum Einsatz, so dass nachher eine viel höhere Summe herauskam, als angegeben.“ Im Durchschnitt aber kamen pro Arzt rund 2.000 Euro zusammen, bei einem arithmetischen Mittelwert von 9.424 Euro, rangierend zwischen Null und 2.080.000 Euro.

„Auswertungen gibt es gar nicht“

Dass das Geschäft mit Anwendungsstudien ertragreich sein kann, weiß auch Walter Dresch, seit 1981 Hausarzt in Köln. „Ich habe von Kollegen gehört, die solche Studien durchgeführt haben, dass die niemals wissenschaftliche Auswertungen oder Ähnliches bekommen haben“, sagt er. „Da wird nämlich gar keine gemacht. Das ist bekannt.“

Früher habe er von einem Pharmaunternehmen einmal ein Angebot bekommen, wo er ein frei verkäufliches Medikament empfehlen sollte, was er ohnehin empfehlen würde. „Es wurden mir damals 150 Euro pro Patient angeboten. Da es ein nicht verschreibungspflichtiges Medikament gegen Magenbeschwerden war, kann man davon ausgehen, dass in einer großen Praxis schnell einige Tausend Euro zusammenkommen“, so Dresch. „Wenn ich dann noch eine studentische Hilfskraft einsetze, die für mich die ganze Arbeit macht, die Leute befragt und die Zettel ausfüllt, dann hätte ich bei 300 Patienten immerhin 45.000 Euro verdient. Das lohnt sich.“

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„Patienten wissen nicht, dass sie an Studien teilnehmen“, sagt der Kölner Hausarzt Walter Dresch. Er weigert sich, mitzumachen.

Ein weiterer Kritikpunkt von TI an der derzeitigen Praxis ist auch, dass die Zahl der involvierten Patienten nicht ausreicht, um tatsächlich eine Aussage etwa über seltene Nebenwirkungen zu treffen. „Da schon in Phase-III-Studien mit rund 100 Probanden relativ wenige Patienten beteiligt sind, und auch nur für kurze Zeit, so müssten in Phase-IV-Studien viel mehr Patienten beobachtet werden“, sagt Spelsberg. „Aber die durchschnittliche Größe der Phase-IV-Studien war viel geringer als die der Phase III. Das bedeutet, dass hier grundlegende wissenschaftliche Prinzipien außer Kraft gesetzt werden.“ Selbstverständlich müssten auch die teilnehmenden Patienten erfahren, dass sie in Studien eingeschlossen werden, so Spelsberg weiter. Das sei momentan nur dann der Fall, wenn das Votum einer Ethikkommission eingeholt wurde.

Studien aus der Grauzone herausholen

„In der Nähe unserer Praxis gibt es ein Kompetenzzentrum für Multiple Sklerose, wo Anwendungsstudien mit sehr teuren Medikamenten eingesetzt werden“, sagt Dresch. „Die Patienten, die dort behandelt werden, wissen nicht, dass sie an einer Studie teilnehmen.“ Die teuren Medikamente verschreibe das Kompetenzzentrum selbst, er als Hausarzt müsse aber die Laborwerte kontrollieren. „Das heißt, ich bin dann der Büttel und muss für sie die Werte prüfen, und wenn dann die jungen Kollegen sehen, das Blutbild ist kaputt, dann sagt der große Neurologe: ‚Nein, hier müssen wir weitermachen, oder wir geben ein neues Medikament.‘“ Durch die Einbindung an das Kompetenzzentrum bekäme er als Hausarzt jetzt mit, wie es laufe, sagt Dresch: „Darum haben wir in unserer Praxis jetzt beschlossen, so etwas nicht mehr mitzumachen. Wir haben dadurch auch Patienten verloren, aber ich lasse mich nicht zum Gehilfen machen für etwas, wohinter ich nicht stehe.“

Spelsberg und ihre Mitstreiter meinen, die Phase-IV-Studien müssten aus dieser Grauzone herausgeholt und es müssten wissenschaftliche Kriterien eingehalten werden. Die Studien seien zu wichtig, als dass sie als Scheinforschung betrieben werden dürften: „Wir vertreten die Auffassung, dass Wissenschaft für die Arzneimittelsicherheit dann am meisten beiträgt, wenn Transparenz herrscht und wenn eine unabhängige Überprüfung von Studiendaten möglich ist.“ Der Pirnaer Hausarzt Thiel bringt es aus seiner praktischen Erfahrung auf den Punkt: „Diese Studien sind reine Marktinstrumente. Wenn man ein paar Kreuze setzt, die Daten nicht verblendet und nichts dergleichen, dann hat das nichts mit Wissenschaft zu tun.“