+43-662-276071 oder +43-664-1340177

Neurologen haben Antikörper zur Migränebehandlung entwickelt. Sie sollen vor allem zur Prophylaxe eingesetzt werden. Studien belegen zwar ihre Wirksamkeit, ob sie aber besser geeignet sind als bestehende Medikamente, ist umstritten.

Schätzungsweise acht Millionen Menschen quälen sich bundesweit mit Migräne. Hinter dieser Zahl verbirgt sich nicht nur viel Leid, sondern auch ein riesiger Markt, der bei forschenden Herstellern Begehrlichkeiten weckt. In letzter Zeit hat sich wenig getan. Die Leitlinie nennt zur Akuttherapie vor allem nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) und Triptane. Zur Prophylaxe stehen die Beta-Blocker Propranolol und Metoprolol, der Calciumkanalantagonist Flunarizin sowie die Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat an erster Stelle. Doch jetzt berichten Wissenschaftler von neuen Möglichkeiten durch monoklonale Antikörper. Läuft alles nach Plan, gibt es in den nächsten Monaten mehrere Zulassungen.

Neue Zielstruktur CGRP

Wissenschaftler zielen mit ihren neuen Arzneistoffen auf Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ab. Das Neuropeptid ist inklusive seines Rezeptors in zentralen und peripheren Nervenzellen zu finden. Während einer Migräneattacke wird CGRP aus Fasern des Trigeminusnervs freigesetzt. CGRP zählt zu den stärksten blutgefäßrelaxierenden Substanzen im Körper, was seinen Effekt bei Migräne erklärt. Nach der Bindung an Rezeptoren wird das Enzym Adenylatzyklase aktiviert und die glatte Muskulatur relaxiert. Gleichzeitig kommt es zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) aus dem Endothel. Beide Faktoren weiten die Blutgefäße im Gehirn. Gemäß der vaskulären Hypothese führen Dehnungsrezeptoren an geweiteten Blutgefäßen des Kopfes zu Signalen, die unsere Großhirnrinde als Schmerz interpretiert.

Für Forscher eröffneten sich damit zwei denkbare Strategien. Neue Arzneistoffe könnten als CGRP-Rezeptorantagonisten die Bindungsstellen blockieren. Als weitere Option bleibt, das Protein CGRP abzufangen. Die neu entwickelten Medikamente zielen sowohl auf die Akuttherapie als auch Prophylaxe bei Migräne ab.

Den Rezeptor abschalten

Telcagepant

Telcagepant © Wikipedia, CC0

Eine neue Arzneimittelklasse mit der Wortendung „-gepants” erblickte das Licht der pharmazeutischen Welt. Telcagepant, ein kleines, organisches Molekül aus dem Hause Merck & Co, erwies sich zunächst als interessanter Kandidat.

Früher oder später wären jedoch Fragen zum Mehrwert gegenüber Vergleichstherapien aufgekommen: Telcagepant zeigte in zwei klinischen Phase 3-Studien bei akuter Migräne die gleiche Wirksamkeit wie Rizatriptan und Zolmitriptan. Daten aus einer klinischen Studie zur Migräneprophylaxe kamen mit hinzu. Unter Verum hatten Patienten monatlich 1,4 Migränetage weniger als unter Placebo. Allerdings stiegen bei 2,5 Prozent aller Studienteilnehmer die Alanin-Transaminase-Werte an. Erhöhte Spiegel deuten auf eine Leberschädigung hin. Kurz darauf zog sich der pharmazeutische Hersteller aus dem Forschungsprojekt zurück.

Am Ende der Entwicklung bleibt noch etwas Hoffnung für die “-gepants”. Das Pharmaunternehmen Allergan rekrutiert gerade Patienten für eine Phase 3-Studie mit Ubrogepant. Daten einer Phase 2b-Studie liegen bereits vor. Sie belegen nicht nur die Sicherheit und Wirksamkeit zur Akuttherapie, sondern geben auch Anhaltspunkte für die mögliche Dosierung von Ubrogepant.

Fang das Protein

Die Strategie, mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder gegen seinen Rezeptor selbst vorzugehen, führte deutlich schneller ans Ziel. Mittlerweile haben vier forschende Hersteller humanisierte monoklonale Antikörper in der Pipeline. Alle tragen die typische Bezeichnung „-mab“ für „monoclonal antibody“.

Bei Fremanezumab und Erenumab gibt es Daten aus herstellerfinanzierten Phase-3-Studien, die auf eine baldige Zulassung hindeuten. Stephen D. Silberstein vom Jefferson Headache Center hat Fremanezumab untersucht. Dabei ging es sowohl um die Behandlung als auch um die Vorbeugung chronischer Migräne. Betroffene leiden mindestens 15 Tage pro Monat an Kopfschmerzen unterschiedlicher Art. Bei mindestens acht Tagen muss es sich um Migräne handeln. Für seine Studie ordnete Silberstein 1.130 Patienten randomisiert drei Studienarmen zu. Von ihnen erhielten 376 Fremanezumab als Einmalgabe, gefolgt von Placebo. Weitere 379 Personen bekamen Fremanezumab monatlich, und 375 schluckten nur Placebo. Die Studie lief über drei Monate. Zu Beginn berichteten die Patienten von 13,2, 12,8 beziehungsweise 13,3 Kopfschmerztagen pro Monat. In den drei Gruppen verringerte sich der Wert um 4,3 versus 4,6 versus 2,5 Tage. Die Migränetage halbierten sich im Beobachtungszeitraum bei 38 bis 41 Prozent (Placebo: 18 Prozent).

Die episodische Migräne stand im Mittelpunkt einer Phase 3-Studie von Dr. Peter J. Goadsby, Forscher am King’s College Hospital, London. Patienten leiden phasenweise an den typischen Kopfschmerzen und haben danach monatelang keine Beschwerden. Im Schnitt handelt es sich um weniger als 15 Krankheitstage pro Monat. Goadsby randomisierte 955 Patienten. 317 erhielten monatlich 70 mg Erenumab, weitere 319 monatlich 140 mg und 319 nur Placebo. Die durchschnittliche Anzahl der Migränetage pro Monat betrug eingangs 8,3. Sie verringerte sich um 3,2 versus 3,7 versus 1,8 Tage. Jeder zweite Teilnehmer konnte die Zahl an Migränetagen pro Monat halbieren (Placebo: 26,6 Prozent). In beiden Studien traten häufig leichten Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Damit stehen die Wirksamkeit und die Sicherheit außer Frage. Bieten Antikörper aber wirklich einen Mehrwert?

Teurer, aber auch besser?

Dieser Frage geht Andrew D. Hershey vom University of Cincinnati College of Medicine in einem Editorial auf den Grund. Er bewertet Therapien, die sich an einem spezifischen Wirkmechanismus orientieren, als „wichtigen Fortschritt“. Erstmals würde eine bekannte, gut charakterisierte Zielstruktur angesprochen. Gleichzeitig verweist Hershey auf fehlende Langzeitdaten und auf die Frage, welche Patienten tatsächlich profitieren.

Den zu erwartenden hohen Kosten steht ein signifikanter, aber geringer Benefit entgegen. Methodisch korrekt vergleichen Silberstein, Goadsby und Kollegen ihre Moleküle mit Placebo. Doch wie stark ist die Wirkung? Sollten die neuen Präparate nicht gegen Placebo, sondern gegen bereits zugelassene Erstlinientherapien antreten?