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Bislang erfolgte die Zulassung von Krebstherapien auf Basis der Lokalisation, wie bei Lungen- oder Brustkrebs. Mit Pembrolizumab gibt es jetzt ein Medikament, das nur auf der Grundlage eines Tumor-Biomarkers eingesetzt wird. Die ursprüngliche Lage des Tumors ist nicht relevant. Fortschritte in den Naturwissenschaften führen rasch zu besseren Zytostatika. Alte Wirkstoffe wirken toxisch auf alle Zellen. Später folgten Moleküle, die spezifische Targets zum Ziel hatten. In allen Fällen erfolgte die Zulassung über Organsysteme respektive Gewebetypen, gegebenenfalls in Kombination mit Biomarkern. Damit ist jetzt Schluss. Experten der USA Food and Drug Administration ermöglichen es Onkologen, Pembrolizumab bei bestimmten Patienten nur aufgrund molekularbiologischer Besonderheiten zu verwenden. Molekulare Strickmuster gesucht Diese Strategie steht am Ende einer jahrzehntelangen Entwicklung hin zu personalisierten Therapien. Frühe Wirkstoffe, etwa Alkylantien oder Platinderivate, vernetzen DNA-Moleküle innerhalb der Doppelhelix durch chemische Bindungen. Interkalantien schaffen dies auf nichtkovalentem Wege. Durch die Manipulation laufen Replikationen nicht mehr korrekt ab, und Zellen gehen zu Grunde. Antimetabolite, Mitosehemmer oder Topoisomerasehemmer oder zytostatisch wirkende Antibiotika haben das Spektrum an Möglichkeiten zwar erweitert. Sie beeinträchtigen, ähnlich alten Wirkstoffen, jedoch gesunde und maligne Zellen Grund genug für Wissenschaftler, nach spezifischeren Zielstrukturen zu suchen. Einige Beispiele: Leiden Patientinnen an Brustkrebs, entscheidet sich anhand von HER2/neu-Rezeptoren, ob Trastuzumab eingesetzt werden kann. Patientinnen mit Überexpression dieser Zielstruktur profitieren vom monoklonalen Antikörper. Später wurde die Zulassung auf metastasierten, HER2-positiven Magenkrebs erweitert. Rituximab richtet sich bei malignen Melanomen gegen das Oberflächenmolekül CD20. Weitere Interessante Zielstrukturen sind CD22, CD33 oder HLA II. Bispezifische Antikörper oder Antikörperkonjugate adressieren mehrere Targets und führen deshalb oft zu besseren Erfolgen. Seit einigen Jahren kommen auch kleine organische Moleküle als spezifische Hemmstoffe zum Einsatz. Besonders bekannt sind Tyrosinkinase-Inhibitoren. Außerdem haben sich Immun-Checkpoint-Inhibitoren bewährt. Diese Antikörper blockieren auf T-Zellen Schlüsselmoleküle wie PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1) oder CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4). Schließlich kommt es zu einer stärkeren Immunreaktion gegen maligne Zellen. In allen Fällen orientierte sich die Zulassung neuer Wirkstoffe bislang an Lokalisationen wie Magen, Lunge oder Darm. Ihr Einsatz konnte sich auf Gewebetypen, etwa Adenokarzinome oder Plattenepithelkarzinome, beschränken. Molekularbiologische Merkmale wie der Überexpression von Zielstrukturen kamen ergänzend mit hinzu, reichten aber keineswegs aus. Nur das Erbgut zählt Jetzt geht die US Food and Drug Administration (FDA) einen großen Schritt weiter. Sie hat Pembrolizumab unabhängig von der Tumorentität zugelassen. Der monoklonale Antikörper bindet an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen. Liganden wie PD-L1 und PD-L2, die unsere Immunantwort normalerweise drosseln, docken nicht mehr an. Dadurch wird die Fähigkeit unseres Immunsystems, maligne Zellen zu attackieren, verbessert. Zielgruppe sind „austherapierte“ Patienten, die auf First-Line- oder Second-Line-Arzneistoffe nicht ansprechen. Bei ihnen müssen Ärzte entweder eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder einen Mangel an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (mismatch repair deficient, dMMR) nachweisen. Ob es sich dabei um metastasierende oder nicht-resezierbare solide Tumoren handelt, ist unerheblich. DNA-Mismatch-Reparaturproteine erkennen und entfernen eine Fehlpaarung in DNA-Doppelsträngen. Funktionieren sie nicht richtig, treten Längenveränderungen innerhalb kurzer, repetitiver DNA-Sequenzen auf. Man spricht von einer Mikrosatelliteninstabilität. Besonders häufig haben Kolorektalkarzinome, Endometriumkarzinome und bei gastrointestinale Karzinome diese Eigenschaften. Richard Pazdur Richard Pazdur © FDA „Bislang erfolgte die Zulassung von Krebstherapien auf Basis der Lokalisation, etwa bei Lungen- oder Brustkrebs“, so Richard Pazdur. Er ist kommissarischer Leiter des Office of Hematology and Oncology Products am FDA Center for Drug Evaluation and Research und Direktor des FDA Oncology Center of Excellence. Pazdur weiter: „Wir haben jetzt ein Medikament auf der Grundlage eines Tumor-Biomarkers ohne Rücksicht auf die ursprüngliche Lage des Tumors.“ Wenig Daten – viele Fragen Diese Entscheidung basiert auf 149 Patienten. Im Rahmen einer sogenannten Basket-Studie untersuchten Forscher den Effekt von Pembrolizumab auf 15 unterschiedliche Tumorarten. Alle Teilnehmer wurden auf MSI-H/dMMR getestet. Sie hatten mindestens eine erfolglose Chemotherapie hinter sich, was für eine vergleichsweise schlechte Prognose spricht. Wie die FDA berichtet, erreichten 39,6 Prozent durch Pembrolizumab eine Teil- oder Vollremission. Bei 78 Prozent dieser Gruppe hielt die Remission länger als sechs Monate an. Ärzten fiel bei der Analyse auf, dass Patienten mit MSI-H/dMMR unabhängig von der Tumorlokalisation den größten Benefit hatten. Aufgrund fehlender therapeutischer Alternativen gaben US-Arzneimittelbehörden über ihr vereinfachtes „Accelerated Approval“-Verfahren grünes Licht. Sie fordern jedoch weitere Untersuchungen. Lee Dung T. Le © Hopkins Medicine Dung T. Le von der Johns Hopkins University in Baltimore wertete ebenfalls Daten der Studie aus. Sie konzentrierte sich speziell auf 86 Patienten mit geringer Expression von Reparaturenzymen. Alle Teilnehmer litten an zwölf unterschiedlichen Tumorentitäten. Die per Bildgebung nachweisbare Ansprechrate betrug nach 12,5 Monaten im Median 53 Prozent. In 21 Prozent aller Fälle kam es zur kompletten Remission. Nach einem Jahr lebten noch 76 Prozent, und nach zwei Jahren 64 Prozent der Behandelten. „Wir verstehen immer noch nicht, warum nur die Hälfte der Patienten in der Studie angesprochen hat und die Hälfte nicht“, sagt Coautor Drew Pardoll von der Johns Hopkins University in Baltimore. PARDOLL Drew Pardoll © Hopkins Medicine „Aber mit Tests auf MMR-Defizienz haben wir einen genetischen Biomarker mit einem Immuntherapie-Medikament zusammengebracht, um Patienten zu finden, von denen wir glaubten, dass sie eher auf das Medikament ansprechen.“ Laut Pardoll und Le könnten allein in den USA rund 60.000 Krebspatienten mit MSI-H/dMMR von der Behandlung profitieren. Bleibt als Voraussetzung, dass sie mindestens 100.000 US-Dollar pro Jahr aufbringen.