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Tumorkachexien führen zum unaufhaltsamen Schwund von Fettgewebe und sind mitverantwortlich für den Tod vieler Patienten. Krebsforscher zeigten nun, dass sich mithilfe eines kleinen Peptids der Energiehaushalt der Fettzellen stabilisieren und der Gewichtsverlust aufhalten lässt.

Patienten mit Bauchspeicheldrüsen-, Darm- oder Lungenkarzinomen leiden besonders häufig unter einem starken Gewichtsverlust. Dieser geht einher mit dem Abbau des körpereigenen Fett- und Muskelgewebes und lässt sich durch vermehrte Nahrungsaufnahme nicht beeinflussen. Entsprechend ungünstig ist die Prognose: „Krebskranke Patienten, die von einer Tumorkachexie betroffen sind, haben in der Regel nur noch eine geringe Lebenserwartung und versterben letztlich daran“, sagt Stephan Herzig, Direktor des Instituts für Diabetes und Krebs am Helmholtz-Zentrum München.

Bislang gibt es auch keine pharmakologischen Möglichkeiten, um den tumorassoziierten Gewichtsverlust aufzuhalten. Welche molekularen Prozesse eine Tumorkachexie auslösen, blieb lange Zeit unverstanden. In den vergangenen Jahren konnten Forscher zeigen, dass bei Tumorkachexien weißes in braunes Fettgewebe umgewandelt wird und das braune Fettgewebe den Energieverbrauch durch die Produktion von Wärme beschleunigt.

Enzym dient Fettzellen als Energiesensor

Nun ist es Herzig und seinem Team gelungen, im Tiermodell ein Enzym zu identifizieren, das offenbar eine zentrale Rolle bei Tumorkachexien spielt und als Angriffspunkt für zukünftige Therapien dienen könnte. Wie die Forscher um Herzig in einem Artikel in der Fachzeitschrift Nature Medicine mitteilen, wird beim tumorassoziierten Gewichtsverlust die Aktivität der AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) in den Fettzellen gehemmt. Dieser Mechanismus leitet den Abbau des Speicherfetts ein und es kommt zum unwiderruflichen Schwund der körpereigenen Energiedepots.

AMPK ist aus drei Untereinheiten aufgebaut und fungiert normalerweise als eine Art Energiesensor. Wenn der Energiespiegel sinkt, sorgt es in Fettzellen dafür, dass kein weiteres Speicherfett abgebaut wird. „Dieser Prozess funktioniert bei einer Tumorkachexie nicht mehr, da AMPK deaktiviert wird“, sagt Herzig. Obwohl die Energiespiegel niedrig sind, schreitet der Fettabbau immer weiter voran.“

Er und seine Mitarbeiter kamen AMPK auf die Schliche, als sie sowohl in der Zellkultur als auch in verschiedenen Mausmodellen unter kachektischen Bedingungen immer die gleichen Veränderungen feststellten, die sie unter normalen Bedingungen nicht beobachten konnten: In den von der Tumorkachexie betroffenen Fettzellen waren deutlich weniger Triglyzeride und ATP vorhanden, dafür aber mehr freie Fettsäuren. Interessanterweise konnten die Forscher nur noch Spuren einer der drei Untereinheiten von AMPK in kachektischen Zellen nachweisen. „Die Vermutung lag nahe, dass bei einer Tumorkachexie diese Untereinheit in Fettzellen abgebaut wird und AMPK dadurch seine Funktion verliert“, erklärt Herzig.

Cidea kommt auch bei Tumorkachexie-Patienten vermehrt vor

In weiteren Experimenten konnte sein Team zeigen, dass in den kachektischen Fettzellen ein Protein namens Cidea in erhöhter Konzentration vorkommt und dieses sich an eine der drei AMPK-Untereinheiten anlagert. Dadurch wird deren Abbau gefördert und die beiden übrig gebliebenen Untereinheiten reichen nicht aus, um die eigentliche Aufgabe des kompletten Enzyms erfüllen zu können. Auch bei Patienten mit einer Tumorkachexie könnte Cidea ähnlich funktionieren: Als Herzig und seine Mitarbeiter Proben aus dem Fettgewebe von Krebskranken mit und ohne Tumorkachexie untersuchten, fanden sie heraus, dass nur bei den Patienten mit einer Tumorkachexie die Konzentration von Cidea in den Fettzellen erhöht war und dessen Konzentration umso höher war, je größer der Gewichtverlust der Patienten war.

„Cidea scheint ein Indikator für den Energieverlust zu sein, aber auf welche Weise Tumorzellen dieses Protein in den Fettzellen hochregeln, das wissen wir noch nicht“, sagt Herzig. „Bei Tumorkachexien stellen alle Fettzellen des Körpers deutlich mehr Cidea her und nicht nur diejenigen, die sich in unmittelbarer Nähe vom Tumor befinden.“ Zwar wandelten Tumorzellen, so der Forscher, einen kleinen Teil der freigesetzten Fettsäuren um, aber das könne nicht erklären, warum es bei einer Tumorkachexie zu einem solchen massiven Energieverlust komme und im gesamten Körper die Fettzellen verschwinden.

Bei Tumorkachexien bindet Cidea an die beta-Untereinheit von AMPK und verhindert dadurch dessen hemmende Wiekung auf die Hyfrolyse von Fetten (TAG) in freie Fettsäuren (NEFA); durch ACIP wird Cidea blockiert und AmPK kann wieder seine hemmende Wirkung entfalten

Bei Tumorkachexien bindet Cidea an die beta-Untereinheit von AMPK und verhindert dadurch dessen hemmende Wirkung auf die Hydrolyse von Fetten (TAG) in freie Fettsäuren (NEFA); durch ACIP wird Cidea blockiert und AMPK kann wieder seine hemmende Wirkung entfalten. © S. Herzig

Durch eine geschickte Manipulation gelang es den Forscher, AMPK im Mausmodell gezielt zu reaktivieren und den Schwund des Fettgewebes aufzuhalten. Herzig und sein Team entwickelten für diesen Zweck zuerst ein Peptid namens ACIP, das die Bindung zwischen AMPK und Cidea spezifisch blockiert und so den Abbau von AMPK verhindert. Dann veränderten die Forscher die Labormäuse mit gentechnischen Methoden derart, dass die Fettzellen der Tiere ACIP dauerhaft produzierten. Nachdem die Forscher den Tieren einen Tumor implantiert hatten, der normalerweise eine Tumorkachexie auslöst, blieben diese im Vergleich zu unveränderten Kontrollmäusen entweder ganz oder über einen längeren Zeitraum von einem Gewichtsverlust verschont.

AMPK ist Angriffspunkt für zukünftige Therapieansätze

„Falls sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, würde der Erhalt von normal funktionierendem Fettgewebe nicht nur die Lebensqualität der Tumorpatienten verbessern, sondern auch das Zeitfenster verlängern, in dem die behandelnden Ärzte den eigentlichen Tumor bekämpfen könnten“, sagt Herzig. „Die Interaktion zwischen AMPK und Cidea könnte deshalb als neuer Ansatzpunkt für neue Medikamente dienen, um den Abbau von Energiespeichern im Fett bei Tumorerkrankungen zu verhindern, so dass sich Tumorkachexien gar nicht erst ausbilden.“ Momentan entwickeln er und sein Team ACIP weiter, um es in den kommenden Jahren auch im Rahmen von klinischen Studien testen zu können.

Andere Experten sind von der aktuellen Studie beeindruckt: „Die Untersuchung der Münchner Forscher liefert einen neuen und eleganten Mechanismus, der erklären könnte, wie eine Tumorkachexie entsteht“, sagt Christian Sina, Gasteroenterologe und Direktor des Instituts für Ernährungsmedizin an der Universität zu Lübeck. „Wenn klinische Studien den Nachweis liefern würden, dass der neue Ansatz auch bei Tumorpatienten seine Wirkung entfaltet, wäre das ein Meilenstein für die Therapie der Tumorkachexie.“

Solange man bei einer Tumorkachexie noch nicht pharmakologisch eingreifen kann, plädiert Sina jedoch für eine bessere Risikovorsorge: „Mit speziellen Fragebögen lässt sich bei Tumorpatienten im Rahmen des ernährungsmedizinischen Assessments abschätzen, wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass diese an einer Tumorkachexie erkranken.“ Risikopatienten, so Sina, könnten dann zum Beispiel vorsorglich Nahrungssupplemente erhalten und ihre Muskeln mit einem speziellen Krafttraining stärken.

Stiefkind Ernährungstherapie

In zertifizierten Tumorzentren gehören diese Maßnahmen laut Sina seit vielen Jahren zum klinischen Alltag. Doch es gibt Verbesserungspotenzial: „Tumorpatienten, insbesondere außerhalb der Tumorzentren, werden immer noch zu ineffektiv gescreent und anschließend zu wenig konsequent behandelt, um eine Tumorkachexie zu vermeiden“, berichtet Sina. „Die Kosten für Ernährungsberatung und -therapie lassen sich in unserem Gesundheitssystem schlecht abbilden und es tritt immer wieder eine Unterfinanzierung auf. Deshalb ist die Bereitschaft, geeignete Ernährungsteams in ausreichendem Umfang zu installieren, oft nicht sehr groß.“

Doch das, findet Sina, werde sich in den kommenden Jahren ändern, denn es zeige sich immer mehr, dass sich durch ernährungstherapeutische Ansätze nicht nur der Verlauf einer Tumorerkrankung günstig beeinflussen lasse, sondern auch die krankenhausassoziierte Mortalität und Morbidität von Tumorpatienten reduziert werde.