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Der Immunologe Tasuku Honjo ist der Vater einer Krebstherapie, die derzeit große Hoffnungen weckt: Immuntherapie. Ärzte müssen jetzt beim Patienten auf ganz neue Dinge achten.

Wenn derzeit über Immuntherapien gegen Krebs berichtet wird, die auf sogenannten Checkpoint-Hemmern beruhen, ist das unter anderem sein Verdienst. Tumoren der Haut, Lunge und Niere zählen zu den bereits zugelassenen Anwendungsbereichen. Doch erprobt wird diese Art von Medikamenten bereits auch an anderen Krebspatienten, die davon profitieren könnten, dass ihr Immunsystem die bösartigen Wucherungen eindämmt. Den Schlüssel dazu liefert das Molekül PD-1, dessen Einfluss auf den programmierten Zelltod Honjo mit seinen Mitarbeitern 1992 entdeckt hatte: „Eher zufällig, aber es erschien mir interessant, und dieser Eindruck steigerte sich mit jedem weiteren Schritt, den wir mit unseren Studien machten. Schließlich mündete es sogar in der klinischen Anwendung.“ Die Ergebnisse aus den Versuchen an Mäusen ließen sich auf den Menschen übertragen: Spezifische Antikörper können die Funktion von PD-1 unterbinden, daraufhin werden T-Zellen aktiv, die durch sie nun angegriffenen Tumore bilden sich zurück, und Krebspatienten überleben länger. Wenn sie denn auf diese Therapie ansprechen, und solange die Nebenwirkungen nicht zu heftig werden, etwa das Herz oder andere Organe angegriffen werden. Zwei Präparate, die in diesen Mechanismus eingreifen, sind mittlerweile auch in Deutschland auf dem Markt.

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Immuntherapie auf dem Vormarsch

Wenn er über seine Arbeit spricht, ist Tasuku Honjo ganz der ernsthafte Wissenschaftler, dessen Klarheit und Konsequenz des Denkens seine internationalen Kollegen ebenso schätzen wie sie ihn für seine Disziplin, Beharrlichkeit und den Enthusiasmus für die Immunologie bewundern. Bei einem Treffen in Kyoto ist dem japanischen Forscher während des Gesprächs kaum anzumerken, dass er als einer von drei Preisträgern gerade eine Woche lang groß gefeiert wurde. Mit Abendempfängen, traditionellen Zeremonien, Festakt, Bankett, Workshop und mehreren Vortragstagen. Ein umfassendes Programm, das sich in diesem Jahr noch mit einem wissenschaftlichen Symposion in San Diego und Oxford fortsetzen wird.

Mit sehr viel Glück

Kyoto, wohin der Stifter und Unternehmer Kazuo Inamori seit 1985 alljährlich zur Verleihung der Kyoto-Preise in drei Kategorien einlädt, ist Honjos Geburts- und Heimatstadt. Hier studierte er an der medizinischen Fakultät und promovierte 1975, nachdem er von Forschungsaufenthalten in Baltimore und Bethesda nach Japan zurückgekehrt war. Dass er immer wieder betont, sehr viel Glück gehabt zu haben, erklärt Tasuku Honjo im Gespräch damit, dass er einer Generation von Forschern angehöre, die gleich mit den neuen Methoden der Molekularbiologie arbeiten konnten, als sie in den siebziger Jahren entwickelt wurden, die Klonierung etwa, gefolgt von der Sequenzierung: „Das gab uns enorme Möglichkeiten, wir konnten wichtige Gene isolieren. Es erlaubte uns eine Revolution.“ Und natürlich war es ein Privileg, dass er in die Vereinigten Staaten geschickt wurde und in den besten Laboren arbeiten konnte; amerikanische Fördermittel halfen ihm auch, die Arbeit in Japan fortzusetzen, wo er später sein eigenes Labor aufbaute.

Tasuku Honjo wäre nicht der erste Kyoto-Preisträger, der einmal auch den Nobelpreis erhalten würde, für den er seit Jahren als Kandidat gilt: „Er wäre ein respektabler Preisträger, der es nicht nur für die Checkpoint-Hemmer verdient, sondern schon für seine Arbeiten im Vorfeld. Ich würde es ihm sehr wünschen“, sagt Andreas Radbruch, Wissenschaftlicher Direktor des Deutschen Rheumaforschungszentrums in Berlin. „Er hat sich konsequent in die Molekularbiologie eingearbeitet und sich das Rüstzeug geholt für seine bahnbrechenden Entdeckungen. Die zuvor stark zellulär ausgerichtete Immunologie stellte er auf ein molekulares Fundament, in seinem Labor wurden einige wichtige Gene, etwa von Botenstoffen, identifiziert. Interleukin 4, das für Allergien eine Rolle spielt, weil dann entsprechende IgE-Antikörper produziert werden, ist nur eines von einer langen Liste“, erklärt Radbruch, der als langjähriger Konkurrent und wissenschaftlicher Weggefährte die Laudatio auf Honjo hielt, als dieser 2012 in Berlin mit dem Robert-Koch-Preis geehrt wurde.

Zwanzig Jahre lang auf der Suche nach einer Antwort

Damals ging Radbruch vor allem darauf ein, dass Honjo grundlegende Mechanismen der körpereigenen Immunantwort aufklärte, wie den Klassenwechsel der Antikörper durch Rekombination und somatische Hypermutation. Dadurch kann sich der Körper zum Beispiel effektiv gegen Krankheitserreger und eingedrungene Fremdstoffe wehren. Und dass dem Enzym AID dabei eine tragende Rolle zukommt, konnte Honjo mit seinem Team ebenfalls belegen; gefeiert wurde dieser Erfolg im September 2000 mit teurem spanischem Rotwein.

Auf der geleerten Flasche haben sich alle verewigt, und Sidonia Fagarasan schrieb: „Ein unvergessliches Jahr!“ Die rumänische Immunologin leitet heute eine Forschungsgruppe in Tokio. An ihre Zeit in Honjos Labor erinnert sie sich lebhaft, besonders an die Aufregung, als sie AID entdeckten und die Arbeit daran fast wie in Ekstase fortsetzten: „Es war eine einzigartige Erfahrung.“ Fagarasan rühmt Honjo als Lehrer und Teamleiter, er habe ein stimulierendes, aufgeschlossenes und unterstützendes Umfeld geschaffen, seine Mitarbeiter aufgefordert, groß und vor allem kritisch zu denken. Sein Motto beschreibt sie als die „sechs Cs“: Curiosity, Courage, Challenge, Confidence, Concentration, Continuation. „Tatsächlich lieferte er dafür selbst das Beispiel, indem er einer aufregenden Frage nachging, auf die er erst nach zwanzig Jahren Forschung eine Antwort fand.“ Für das, was er erreicht habe, sei breites Wissen, Scharfsinn und Hingabe nötig, und der Professor würde vermutlich ein Wort ergänzen: Glück.

Ein Teil der Patienten entwickelt Autoimmunerkrankungen

Für Sidonia Fagarasan sind vor allem seine Studien zu den beiden Molekülen AID und PD-1 von Interesse, denn diese halfen ihr auch zu verstehen, wie das Repertoire an IgA-Antikörpern gebildet wird, das unter anderem die Bakteriengemeinschaft im Darm beeinflusst. Denn diese wird ja geduldet und nicht grundsätzlich bekämpft. „Ich beschäftige mich intensiv damit, wie das Immunsystem die Darmflora reguliert“, sagt Fagarasan. „Außerdem untersuchen wir, wie sich Veränderungen der Bakterienflora oder eine fehlerhafte immunologische Regulation auf die verschiedenen großen Systeme im Körper auswirken, also den Magen-Darm-Bereich, das Herz-Kreislauf-System, auf die Hormone und das zentrale Nervensystem, die alle miteinander kooperieren.“

Normalerweise herrscht ein besonderes Gleichgewicht. PD-1 sitzt in seiner Eigenschaft als Rezeptor auf der Oberfläche von bestimmten Immunzellen und hemmt die zelluläre Abwehrreaktion, wirkt also als Bremse, insbesondere für Selbsttoleranz, damit der Körper nicht gegen sich selbst kämpft. Warum mutierte Tumorzellen trotzdem vom Immunsystem verschont bleiben, ist eine der Fragen, die sich mit Hilfe von PD-1 und den daran bindenden Liganden beantworten lassen. „Und das hat wiederum unmittelbar mit unserer Arbeit am Rheumaforschungszentrum zu tun“, erklärt Andreas Radbruch. Ein Teil der mit einem Checkpoint-Hemmer behandelten Patienten sei zwar den Tumor los, entwickle aber eine Autoimmunerkrankung. Im gesunden Immunsystem schützt PD-1 vor überschießenden Reaktionen, der Körper stellt sich auf ein Gleichgewicht ein, das beispielsweise bei Patienten mit Arthritis oder Lupus empfindlich gestört ist.

Ärzte müssen lernen, auf andere Dinge zu achten

„Wenn wir nun Wege finden, diese Bremse entsprechend zu drücken oder zu lösen, sie damit positiv oder negativ zu manipulieren, gelingt es uns womöglich, das Immunsystem auf raffinierte Weise zu beeinflussen, je nach den individuellen Bedürfnissen“, deutet Tasuku Honjo an, wohin sich die Forschung in Zukunft entwickeln könnte. Doch schon jetzt ist PD-1 wegweisend. Onkologen müssen sich dabei mit einer neuen Form der Behandlung auseinandersetzen, die enorme Chancen und gleichzeitig neue Risiken birgt. „Die Nebenwirkungen unterscheiden sich von denen einer Chemotherapie, die Ärzte müssen deshalb lernen, auf andere Dinge zu achten. Einige der Nebeneffekte lassen sich leicht verhindern, wenn man gut mit der Immunologie vertraut ist.“ Ein Problem der Immuntherapie sei, dass die Reaktion jeweils vom Patienten abhänge. Wie unterschiedlich sie ausfallen können, vergleicht Honjo mit der enormen Variation bei Grippe: Manche der Infizierten leiden und bekommen hohes Fieber, andere nur ein bisschen Schnupfen. Wenn man das Immunsystem nun herausfordere, könne es sich unter Umständen gegen bestimmte Körperregionen richten. Ob und wo es angreife, könne man derzeit noch nicht vorhersagen. Aber man suche nach Biomarkern, die einerseits für jene Patienten bezeichnend sind, die auf die Immuntherapie ansprechen und andererseits auf mögliche Komplikationen hinweisen.

Anfangs dachte man, wenn Tumoren den Liganden PD-L1 in großen Mengen bilden, könnten die Patienten entsprechend profitieren, wenn man dessen Wechselwirkung mit PD-1 unterbindet. „In den Studien zu den verschiedenen Krebsarten zeigte sich jedoch, dass 15 Prozent der Patienten, deren Tumor für PD-L1-negativ befunden wurde, auf die Immuntherapie ansprechen“, sagt der Pathologe Robert Anders von der Johns-Hopkins-Universität. Von den „positiven“ Patienten profitierten nur etwa 50 Prozent, daher sei PD-L1 als Biomarker keineswegs perfekt. Sein Labor und andere Gruppen würden daran arbeiten, bessere zu finden, sagt Anders, in der Medizin genüge nur selten ein einziger Test. Zwar träten oft Nebenwirkungen auf, und in ein paar Fällen seien sie leider fatal, aber sich darauf zu konzentrieren und diese Mittel den Patienten vorzuenthalten, wäre falsch: „Man darf nicht vergessen, dass es sich häufig um Schwerkranke handelt und dass auch die herkömmlichen Chemotherapien anfangs sehr toxisch waren. Wir beginnen erst zu lernen, wie sich diese neuen Medikamente auf den Menschen auswirken und wie wir sie besser einsetzen können, auch in Kombination. Wir lehren die Onkologen, auf bestimmte Nebeneffekte zu achten, um einzugreifen.“ Sie müssten dann eben das Immunsystem wieder stoppen.